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神经免疫调节与神经病理性疼痛-钟敏
?
综
述
?
神
经 免疫 调 节与神 经病理 性 痛疼钟
敏
招
伟
贤曾
因
明
,
摘 】 要近 发现年免疫防御过 程的 中 枢外与免疫周答造成应 免疫的伤损在神 经病理 性痛疼中 挥发重要作 用 【
程过涉及 质细胞激活胶细 胞 因子级 联 反应及 化趋因子效应等关键 词】 神经 免 疼痛疫免疫 答应【
、
。经 神免疫 节调
。
现就此方 面 的近期研 究进展作一述
综。
神经
病理 疼痛性
、越
是 指
织组 损伤,
、
进一步加 免疫损剧 神伤
经一
。
染感炎 或外 周神症经损 伤 继后 发 慢性的 痛 其疼特 点
是 正常不 致 引疼起痛 的 刺如 激热微触摸 轻或压 等 可、
免 的相互作 疫
用
、、
诱 发 疼 称 痛痛 觉 超敏
血详罗
,
,
,
并 出现
觉 过痛 敏
那
神经 与免疫,系统 之间 可通递 过 质 经神肤 细 胞 因子
及 配 体其产 相生 互作
,用
甚
至自疼痛
卯
发。
以往
。一 面 神方经系 释放 统的
“
,
研
究 为 认 神 病 经性 疼痛 与理外 周 感觉神 经 元 中和枢
递
质神经或肤结 合于免疫 细 膜 上胞的 特受 异启 体动了 免对系统疫的 影 此 称响为经神 免与系统 的疫软 线联
系”
神经
系统
、
发 生 塑性可 变化 关有包 括 神 经纤 维
,
自
发活 动神 末 梢经 受体 及髓脊相 神 关元经 能 的变
因此功 研 了试发图 通 过制神 经控元 活 动 来治 ’疗神经 理病性 痛疼 药的物但 临 疗效床并 不 显 著〔 近 〕化
等
,一
。已发 现 淋 巴 单或 核巨 噬
、
。
细胞 都 存上在多 种神经肤 阿 片 肤和
物
质的 特 异受
、
体或结合。点位 如
、例
。
物
质
细 胞与 核单或 巨噬 细,
年 发
现半 数 上 以 经神 病 理性疼 痛 者 患存 在外周 神 经
,
胞
上 膜 高 的 亲性合 受体 结合 可后影 响这 细 胞 的 增 些 殖疫球蛋免白和 细 因胞 子合成的并 可 影 响 他 一些其
染 炎症 及 免疫感 系统活 在多种 神 经激 病理性 痛模
型疼上也 观 察 到 这 种变
。
化、
,
因
此 神 经免疫 在神 经
。病
,
免
细胞疫的活 性 实 了 现 经 系神统 对免疫 应 答 的调节
叼
。
,
理
胜疼 中痛的作 用日益 到关 受注概
另述方 面神 经细 胞 膜上 也存 在免 疫 细 特胞有的
。
,
受结体构,
已 现发
和
抗 等共原同 受体神
经
,胞感染后可细出现 如 交胞细 特 的异
经神免 疫 调
指节经 系统神 和疫系统免间的相互之作用
,
是
、
瑛抗
原
,
而
部
胶质分细 胞可出 现
,
类
体受
,。
这 表明 神 经胞细
。膜
神 受损经
或巴
,
淋上存 在免 疫 细 胞特 异 抗 性 原同 样可 以免疫与 节调因 子 结合并受免
疫活 的动影
响
。炎症所
致疫免 反 应 于属获 性得免疫 主要有
胞细和抗 递原 呈 胞参细与 、
此。免 疫 应 部反 位涉外 及
。周
经神末梢 感觉 经神元 体胞和 脊髓
等
、正 常
情况 神
、下
神经 理 性病疼 痛时 神的经 免 疫反应
经 纤
膜 维对 循 中环的免疫 细 胞抗 体 和 他其 血浆 蛋 白
神
经 炎 症反 应 指神 损 经 伤部位出现 免 细 胞疫浸 润
发 生可 在周外神经 也 可 发生 在中神枢经,
是不 透 的 通 组但 损织 时伤 经 膜神 周围纤维 母 的 胞
、细、
,
。
巨
细噬胞 树 状突细 胞 大肥胞细 和 皮内细胞 等激 活
被
产生一些 疫免 物质 如 炎前细 胞因子一 氧 化
氮和 阳性氧 化 物及产巨 细 胞 噬 炎 蛋性 白
一
、周外 经 神疫反 应免研
究显示 神经 损 伤处的免 疫反 应与神 经理病性笋 鸽 疼密痛切 相关 等图 在 神 经病 理 疼性 模 型痛
,。
和单 核 胞
细趋化蛋白
一
等趋
化因 子
,
这。些 质 物 可 吸循 引环中
,
免疫的 细 胞进 人神经 发免引 疫反 还 可 应接直 增加神 经 兴的 性和损奋伤髓磷脂 血
一
使证
受实 神经 损位部出现 疫 细 免胞润浸 和 前炎 性 胞 因 细增 子 多局部应用免 抑 制疫 皮质剂素 激和 炎抗因 子白
,
神经
屏障遭 受破 坏
,
介素皿
等
可明 减显 神轻经 病性疼 理痛 的行 为 反 应
。
。
和等也大 鼠在坐 骨神经 炎性疼 痛 模 型 察到粒细胞 观淋巴 细 胞在 神经 局部 浸 润 的 免疫 反
循环 中 的免 疫细移 胞向症组炎织的步骤 包括 聚
作单位者
仿
州市广广东 省医 院中钟
敏,
招伟贤
刀
仪犯
和
徐
州医 院学江 苏省醉麻重学 实点室验曾因明
应
勃集 附 出渗等过 程 其 中 豁附 子 分 对疫细免在胞血 管 内皮的豁 起附关键 作用间粘
分附子
,
、
、
无,效 而 术 后 应用 型星 胶 质胞抑 制细剂则 可减 慢轻
性疼
,
痛,
。例
血 如管 皮 内表达 的细胞
。
述上 提 示小胶质 细 胞 能是可 免 反 应 疫 始起细
。
渗
。
等川、
介 导淋 巴细 胞 粘和附外 采 用免 疫 荧光 法 和 流式细胞法 结
单隆克 体 抗可显 著 制抑 淋巴细胞 向炎 组症织 移
。
行
巧碑
胞 星 而型 质胶细可胞能在 神经 病 理 疼痛 的 性 持 维 中 发’挥更 重要的 用作〔 胶质细 胞 活后 激导 诱释众多
的痛放 相 关活性 物质 兴如 性奋基氨酸神经 肤,
,
, 、、
合行为 研 学究 发 现 静注
粒细 单核 胞 噬巨 细胞和
和
细胞
子因 等后 者 可 反馈 作用 于 胶 质细胞 成形不 良 循
。
环于由,
,
介 导周炎症 时外阿 能片免疫细胞 向 炎组
,
症的移织 行因此 制抑,
使外周 片能阿疫 细免胞减匆
少
弱 吗减啡 镇的痛 效应 提
示在外 吗周 啡痛
免疫 防镇 反 御
应适 度 的免应 疫有 答 于 发 助 挥源内 镇痛 机 制性避
,
中
挥发要重 作用一 直认
为
。
枢神经 中疫免 应
反是 体内的 免赦免 疫 但区多许研究 , ,
免
进 步 一损 伤的 促和进 组 织修复 究证研免实疫细胞
可释 阿 放肤片例 应如 激状态 或 局 部 射注,
。
可
起
引表
明在 多种 病 或 生理 理情 况 下不论 有无 血 脑 屏 障
受损
,
多
形 核白细胞
放 阿释片 肤炎症组 织 中 白 胞细
,
均内 发 生 可免应疫答 ,
,、
。
细
免疫胞化
、
释 的阿放 片肤可 作 用 于 经神末梢的 阿 受 体 片 而 生 镇
产
研 学 究发现 神经根 损伤后肥 大 细胞可 透过血 屏 障脑 人 脊髓 实进 同质脊髓时 内勃 分子附一 表达 增 加
。 痛
等
川
,。
但
这种 痛镇作的用强 度并不取决 于疫 细免 的
胞
’。
血
小板内
皮
数量 而 取是 于决外周 阿 受片 体的 表达量‘,
〔
形
发 等 现经神 理
实病 质移行导 致 免 疫系
不而 是, ,
〕
发 现
在 炎症 不 的时同期 生产内源 痛 的镇免疫 细
,,
,
性
痛疼时出现淋 巴 细 胞 向 统激 活并证实是 价 导上 述
移行 过程的
、
胞种类有不所 同 早 期 以粒胞 为 主细 后 期 主要是 单
由
洲, 介
胶、
核
细 胞 和 巨 细胞噬
,
。
’ 进一
步发 现 疫免等 〕〔
。
有 关中
枢免 疫反应 制机 及其与神
、细 胞产生 的内源 痛镇用 在作症炎不 同时期 的制是机
不 病理经 性痛疼的关 系已 进 行过许 研多 包究 原括传递 过及程 胞 细子因 产生 方 面
等
。
的 同早可 期过通 淋 巴细胞分 肤泌强和肚作用 于啡外周 卜 和一 内 啡肤用 作 于林和 受体 。
,
、
一
啡内肤 甲硫脑 啡,
、
质胞细激活免 疫细 胞 迁移 和位易 附勃分子 表达 许抗多 研究显 示神经病理 疼痛性常 伴 随常 胶质 胞细 激
活
。
体 受晚期则 要 是 主” 对 例〔等〕
慢,性疼痛 病人采 用 静脉 注射免疫 球蛋 治疗 白 结果使 部 分病 人的 疼痛 到得缓 解提 示适 度 的 增 免强 疫御
防 反应 有 助于神 经病理 性 疼痛的治
疗
例如。 经神 损伤后
,
的 质 细 胞胶常 出 肥现大 ,
与增生
激的 反应活多 种经 神病 性理 疼模痛 型 显 胶示质 胞 细要主是小 质胶细胞和星型 质胶细 胞激 的活 与 疼行痛 有密切为 关 系采 用小胶 质 细胞 标 志
物星型和胶 质细 胞 标 志
,物
免疫
损伤作用
前所述如神 经 损伤 早期 小 胶 质细胞 活激所 致
、
的
抗, 体的 免 组疫化 。
究显研 多示种 痛 关物质 可相 使 胶质 细胞
激 活现 出 形 态变 和 改 表 面 抗 如组原 织相 容性复合物
和
,一
,
进
超氧 由自基 等细 胞 毒 性物质的 合成和 分 泌致使神
。
,
步研究
发现小 胶质 细胞 的 激活先 于 型 星胶质 胞细并 一
、
、
、
突触 经可的性增塑加
。
胶小质 细还胞可 作 为,
的
抗内递 呈原细 作胞 于 用化趋来 的疫 活免性 细 胞 致免疫导
只 及共 刺激分 等 子的表
损
伤在 此神 经病理性疼痛状 态 星型 胶下 细质胞随
后被激活 释 放出 多神种经性 物活质可 直接 影 响神 经,
,
达
加增后 期 星 型胶 质细胞 的 激 活才 渐逐取小代胶 质细 胞
。活
化 星 的 形胶 质细 胞可 表 达
,
分 尤子 其是。
元的 塑可 性并 且 星 型 胶 细质胞 合可成 和 放 多释种免
,
特异
地向,
细 胞亚 群 呈递 脂质抗 原
上
星述
。
、疫
因 子细胞 如子因等 引起免疫 级联 反应 致导 初
,
,
级
,形胶质 细 表 胞 达
卫的
类 分 子和 共 激刺信 号价
传 纤维释放人大量痛 关相物 使神经元 质兴奋 值闹降低
加炎剧 症反应 神经和损伤
、
,等 对
于抗 原的 递呈 和细 胞化 至活关 重 近要 期一’ 等 采图用 时 技 实 研究术 实外证周 神 经切断后即
可出 现 胶质细小 的胞激活 而 星型 胶 后才 达到 峰高并 示显。
,,
,
。
胞细 子因细 胞 子是因 由 巴淋胞细单 巨核 细噬 粒细胞胞、
、
质
细激胞 则 要活
喻
丑肥 大
胞细等疫免细胞 和活 化 的成 纤维胞 细内 细胞
,皮
,
,的表达 升 高
长与期 痛觉过 敏 相 致 一胶 细质 胞 抑 剂制 米若 环 素
而 』马脚
、
,
术前应 用 小
可 抑制
胶细质 胞非等疫细 免胞成并分泌 多为低合分 子 蛋 白量或多质 肤有具 多细胞 种功能节调作
,用
。
增加表的 减达轻痛敏为 但术行应用后则
目
研 前究 多较在的 经 病理性神 疼痛中可 能 发 重挥
作用 要的主 有要
,
一
日
,和
一
。
正常情 况
川丑
下
,
,
经 神理 病疼性中痛的作用 必有将 益 最终于 征服这 一顽
症
。
在经组神织的 平水较 低神 经损 伤 后 ‘ 司〕 等玲〔 及 其蛋 白的 表达迅 升 速 高察 到 观
。
但脊存仍 在许多 问 题 例 尚如 未清损楚 后 伤 质胶细
,胞 激 活 在被 先 是 还继 发 于神经 变化 元之后引 发胶 质胞细活 激的号信来 自于是 伤损 神经后元 极去 引起化的 细胞 离子 外浓 特别是度境中 的 离 和子酸 碱 衡平改 变取得 何衡及平 最其对终
影响 也未确
明、
神经 乎 结 伤处 及 邻懒 近未损 处
受
和中
,
受体
的
表 达 暂上 短调一
。上 述拐
受
可 能是缅细胞 子因,
变
还 是化伤造 损微成环 。
,
级联反 应的 启 动 因 子后
髓处脊
一
。
还有研 究 发现 外周神 经损
和伤 蛋表达 白 加增 鞘 而内 应用
此 外神 经 疫免反 应 如
,
神
经元 的结和构功能有何 ,
和
。
拮抗 可剂 出现剂 量相 关地 抑制神 经病 ’
。
。
目
面前临的 挑是战何能精如确 调控 神天
理性觉痛敏 还有研过表究明 强肤拮抗啡吗 镇啡可痛 通 过能 一介导 〕〔由 胞 细子介 导因的神 经理病性
疼 的痛可 机能制是
,
经 病理 性
疼时的神痛 免经 反应疫如 在何 护
, ,
保
免疫 应然答 抵 御外来伤害 激 和 促刺进组 织修 复 的 同 时又 有地效 制过抑度 的免疫联反级应 避 进 一 免步 的织损组伤进 而 消 或减除神轻经 病理性 痛
参 考 文疼
,献 。比阳
,
邸
鱼过 活激炎症细胞、 、
、
, 重加 症
炎,
反应
② 促 进兴 奋性 氨 基酸
氧 自 由 的释基
放
。
敏化 髓脊角神背歹己
经虽然 大部 分研 支 究持 细胞 子 的 致痛 因或 促痛 作
。
但也 有相 反 用的见
一意
,
。
等
”
〕
研究提示 胞细 因 子
。网
七阴班
〕
,
在
脊髓 伤修损复 中可 能发有挥益 作用
还研有究发现
。’〕
四
一一
可 减轻角叉 菜胶致 炎 模 中型的症痛【
,
正
压 炎即
口万
时,
邵面
免如 反疫应 一 面可 抵御 方 来异外物 感染 促 进组织 再 生
另一 方 在面清 坏死除组 织的同 时也 加 可组剧织 损
,
厂盯刚 画
,
一如
已
详
撇叩
丽
义 拜
班
,
刃,
,
伤 细 胞因 子的作也 需用要一 分 为二 看来对 其 在 经神病 理 性疼 痛的发 发展生 中的 作用 仍需作进 一 的 步评
价
。
,,
侧田
班
而 刀
,
刁
拍沙肠
砚
护
一即
训,
砧
场
,
,
司场
田
一
肠
一
咫脚,
刃
,刀
其他犯免疫分子 淋 细巴胞浸润至 损 部位是 炎伤症反 应 前的 提 件
条 之一这 过 程 一由趋化因
,子
统
兜
,
一刃
叨
由
”
一吻
互甲
“
吧, ,
,
心
绷以
此
动
明 价犯 玛卜
一
介导
。
在局 可
部,、
明四
朋州比
飞,
过
由
一
和。
诱导由肥
大 胞 细和内皮 细胞 生 按
产和,
,
,,
司 笋 ,
叫
〕黝塑澳
,
,
吧油卿 此
一
,
其照半 胧 氨 酸 残 排基列 基序 不 分 同 为亚族
助皿
画
印肠
一
近最。
等侧
利 基用 因 敲除动 在
受物敲除体 行
是
的受后
体
一
。
,皿,
。
西肠
,
伽
一幻
田坦
,
。
守
症炎和神痛 痛经型上 模均观察
为痛到敏 明显减 轻蛋
白
一一
画
一
坊,
洲 卫入
左亚族 成 员单核细趋化胞
一
较 早
的研究已 经 证 实经
,神
凡
石
巧
比叨
,
几
洲 七
咖】
如砚
一,
吐乃 咄
犯
理病性疼 时痛
的
表 达
上 调 而 鞘给内予
。
侧
、四画
一中
和抗 体 可 呈 剂 量依赖 性抑地 神制 病经性疼理 对痛,
司
功
山
么洲,又
,
菊
男
一一
哭
此、
一
大
鼠对 械 刺 激机的 觉 痛过
敏员成
旧
,
记,一
耐妙
山
,
跳
犯
伽朋
画
尔祀
二困
改
代
皿不
规趋 化 蛋 白 则研的 究 现 鞘 内注发 射。
而
伽砂汕 助
州
‘
。川
,
梦寸 可 走引 械机 致异痛 反常 应 和热 觉痛过 敏并 被川 不仅上 述强烈提示 消除 〔其 和抗中
体画
罗
“比
,
朋 珑【
溉面
耐匀
以
玲
喇
〔
是 仅免反疫 应 的间环 中 还节可 以 接 直与神参经 理
病性 疼痛 以 为其 靶位 免疫的治疗可 为能 痛疼疗 提治 供
,,
娜
少沈
时肚
扭
,
毛
,
砂
。
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丽刃
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,
脚
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。
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。
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,
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望
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,
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神经
免疫调 节成为当已生今 物 医科 学学 发中 最展迅
速 的研究领 域之 一 不深化断认 神 识经免 疫调节
,在
皿
一
凡彻,
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,
卿
而 饰
曰
叨
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阶
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囚
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,,
,,
,
、旧
,
〔
、
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一
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〔
,
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,
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,
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明
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,
,
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叩
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以
润朗性 粗
,
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,
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砂一
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此
”
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、
四
,, ,
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,
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曰
。
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么】 刀,
份
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,
,
一
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,
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,
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、
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,
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男,
一,
酗
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,
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,
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往
太
刃,
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呵
、
,
犯一
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叭
犯
以 刀勿
,
刀
一
双
?
综
述?
艾索普 斯坦
春 史
霞生 的物 性活及临 床 用 应 价值
李
立 环
、,
摘 要
】艾索 普坦具斯 有强很的生物 活性 其 血水平中冠 与病 合心 衰力竭 疾病 肝肺肾疾病 等 种多疾 病相关 与脏并 再 灌器注
【
、、
损,伤有切密 关系但艾索 普坦 斯检的测 为较 昂 困难贵 现临上 缺床乏 简便 时即 经 济 的 测定 法
方
,
、
。
,
、
、
。
现就 艾索普 斯
坦
。叩
生 的活性 物艾索斯坦普与 多疾种病之的关间以及在系缺血灌再 损伤中检测注 索艾普斯坦价值作一的综述
关键 词 艾 索】斯普 坦病 再疾 灌 损注 伤
艾【索斯普
坦。
是
体 主内 要 由自由基
,
化催单 不 链饱 和 脂肪酸生产 一的类前 腺 列素的同 分 异构体 该物 从 上质 纪 世叨年代开 研始 究 但直 到 卿’ ’ 〕 和 正式命 为名 艾索普斯坦年方
由
。具有强 较的 管血缩作收 用非能 特异 的收性缩 巴淋 管肠 胃道 及子 宫 困 肾对 管具血有 强大 的 收缩
、
,
。
作 可 用降低肾 球刁滤过 率
和
,,
一
的
血 肾流 但
,
,
不
改 变 全血身 表压明对 肾血 的管缩收作 用 有具 择 选困性。
。化 学性质 稳定 由可自由基 化 花生 催 烯四酸 二
十 碳五 烯 二 酸十 二 六碳烯 酸 成
而
、,
动物、验表实 明
。
,
可 强烈 收缩肺 动脉并 可
。引
白三 烯和 血
,
栓起 小支鼠气 管 收
缩应
体人,
内皮 损
伤可 增 加 其血 管收 效
缩一,
一
也素 产可
生除 中
。
,
叫。
,
的约
而
主
在要肺脏清 ,
现
的有研 究 明表
具
很有 强 的生 活物 性
血
。
的 基 血 础 浓浆 度为
’
”
水平的与许疾病多 显 明相关的生 物 性活
一 这 浓 度不可 能 起引 全身血 管活 性作 用 但在
自
由 损基 伤 域区 的 部浓局则 可 引度 区起 域 的性血管 缩川
,
收
最。 的近 究 表研明 冠状动 脉建重 病 冠 人状 脉静
浓的度基较水础平显 升 著
高。,
,
,
可调节 血小 的板附和 粘活 化功能 浓 度 围范
在
一
窦。中表达
。
改 变
,
图 卿胶原在以
刀
可剂 量 依 性赖地 诱 导 血 小 板 形态
、 、
外此 核 单 细 胞中生成
的
可 以节调组 织 因
子 生 花四烯酸 等 质 物的共 同 作用。
氧化
的 密低 度 脂蛋 白刀
。
,生中成 的
可被
下
可 引起剂 量 赖性 依不 的可 的逆小板血 聚
集噬 细胞巨吞噬 成形 泡沫 胞
细
也 改变 能血 管平
滑肌 细 胞功能 的沉积 于 这些 胞细内形 成 类 似 于 脉动粥作
单者
北 位京市 中 国医学 学院科阜心外 管血医病 院 醉
麻,
硬样 化斑 块
的 。
〕
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